阿那格雷(Agrylin)中文说明书：适应症、用法用量、不良反应、注意事项

阿那格雷(Agrylin)的通用名称为盐酸阿那格雷，于1997年获得美国食品药品监督管理局(FDA)首次批准上市。该药制剂类型为口服胶囊，规格为0.5mg，属于杂项凝血调节剂类药物，核心作用机制为抑制巨核细胞的血小板生成过程，从而降低外周血中血小板计数，临床主要用于血小板增多症的治疗。

一、适应症

阿那格雷适用于治疗骨髓增殖性肿瘤继发的血小板增多症，可降低升高的血小板计数、减少血栓形成风险，并改善与疾病相关的症状，包括血栓-出血事件。

二、用法用量

1.起始剂量

成人：推荐起始剂量为0.5mg，每日四次；或1mg，每日两次。

儿科患者(7岁及以上)：推荐起始剂量为0.5mg，每日一次；7岁以下儿科患者无相关用药数据。

中度肝功能不全患者(ChildPugh评分7-9分)：起始剂量为0.5mg，每日一次；重度肝功能不全患者避免使用。

2.剂量滴定

起始剂量需至少维持1周后再进行调整，调整目标为将血小板计数控制在150,000/µL至400,000/µL(核心目标≤600,000/µL)。每周剂量增幅不得超过0.5mg/天，最大日剂量不超过10mg，单次给药剂量不超过2.5mg。多数患者在1.5~3.0mg/天的剂量下可达到有效血小板控制效果。

3.临床监测

治疗首周需每2天监测血小板计数，后续至少每周监测至维持剂量确定；同时需定期监测全血细胞计数、肝肾功能及电解质，避免发生血小板减少等不良反应。

三、不良反应

1.临床试验常见不良反应(发生率≥5%)

包括头痛、心悸、腹泻、乏力、水肿、恶心、腹痛、头晕、疼痛、呼吸困难、咳嗽、胀气、呕吐、发热、外周水肿、皮疹、胸痛、食欲不振、心动过速、不适、感觉异常、背痛、瘙痒以及消化不良。

2.发生率1%~<5%的不良反应

包括流感样症状、寒战、心律失常、心绞痛、心力衰竭、晕厥、出血、高血压、体位性低血压、血管扩张、便秘、胃肠道出血、胃炎、贫血、血小板减少、瘀斑、肝酶升高、关节痛、肌痛、抑郁、意识模糊、紧张、嗜睡、失眠、健忘、偏头痛、鼻出血、肺炎、脱发、视力异常、复视、耳鸣、血尿、肾功能衰竭等。

3.发生率<1%的不良反应

包括室性心动过速、室上性心动过速、感觉减退。

4.上市后不良反应

心血管系统可见普林兹迈斯特心绞痛、尖端扭转型室速；呼吸系统可见间质性肺病(过敏性肺泡炎、嗜酸性肺炎、间质性肺炎)；肾泌尿系统可见肾小管间质性肾炎；肝胆系统可见显著肝毒性(ALT/AST升高超过正常值3倍)；神经系统可见脑梗死。儿科患者还可见贫血、皮肤光敏感、白细胞计数升高。

5.儿科患者特有反应

常见发热、鼻出血、头痛、疲劳，还可出现无症状性脉搏升高、收缩/舒张压异常，以及心悸、恶心、呕吐、腹痛、背痛、厌食、肌肉痉挛等。

四、注意事项

1.心血管毒性

可能导致QT间期延长、室性心动过速、尖端扭转型室速，用药前需完成心血管检查(含心电图)，治疗期间监测心血管反应；避免用于先天性长QT综合征、有获得性QT延长病史、合用QT延长药物或低钾血症的患者；心衰、缓慢性心律失常、电解质异常患者需定期行心电图监测。

2.肺动脉高压

用药前评估基础心肺疾病，治疗期间若出现呼吸困难、下肢水肿、口唇/皮肤发绀等症状，需立即就医。

3.出血风险

与阿司匹林或其他增加出血风险的药物合用会升高出血概率，需评估利弊并监测出血症状(呕血、黑便、不明原因瘀斑等)。

4.肺毒性

可能引发间质性肺病，若出现进行性呼吸困难、肺部浸润表现，需停药并进一步评估。

5.肝功能不全

中度肝损患者需减量并监测QT间期，重度肝损患者避免使用。

五、特殊人群用药

1.妊娠期

现有病例数据未发现药物相关的重大出生缺陷、流产风险，但动物实验显示高剂量(约为人类最大临床剂量97倍)可致胎儿发育延迟；血小板增多症本身会增加妊娠不良结局(流产、死胎、子痫前期)风险，需权衡利弊后使用。

2.哺乳期

大鼠乳汁中检测到阿那格雷及其代谢物，人类乳汁中分布情况未知，为避免婴儿出现血小板减少等严重不良反应，建议治疗期间及末次给药后1周内不哺乳。

3.生殖潜能人群

动物实验显示阿那格雷可能损害女性生育能力，需告知育龄女性该风险。

4.儿科

7岁及以上患者的安全性和有效性已确立，7岁以下无用药数据。

5.老年

65岁及以上患者占临床研究人群的42.1%，未发现整体安全性/有效性与年轻患者的差异，但不排除部分老年个体敏感性更高。

6.肝功能不全

中度肝损患者药物暴露量升高8倍，需减量并密切监测；重度肝损患者无研究数据，避免使用。

7.肾功能不全

重度肾损(肌酐清除率<30mL/min)患者的药代动力学无显著异常，无需调整剂量。

六、药物相互作用

1.QT延长药物

避免与氯喹、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、胺碘酮、双异丙吡胺、普鲁卡因胺、匹莫齐特等合用。

2.PDE3抑制剂

避免与西洛他唑、米力农等合用，可能加重正性肌力作用。

4.阿司匹林/出血风险药物

与抗凝药、NSAIDs、抗血小板药、5-羟色胺再摄取抑制剂等合用会升高出血风险，需监测出血症状；与阿司匹林合用会增强体外抗血小板聚集作用，但不影响出血时间、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)。

5.CYP1A2抑制剂

氟伏沙明、环丙沙星等会升高阿那格雷暴露量，需监测心血管事件并调整剂量。

6.CYP1A2诱导剂

奥美拉唑等会降低阿那格雷暴露量，可能需调整剂量。

7.CYP1A2底物

阿那格雷可能改变茶碱、氟伏沙明、昂丹司琼等的暴露量，需密切监测。

8.地高辛/华法林

无药代动力学相互作用。

七、禁忌症

无。

八、药物过量

症状：超推荐剂量可致低血压，上市后有故意过量病例报告，可见窦性心动过速、呕吐；因血小板减少效应呈剂量依赖性，过量还可能引发出血。

处理：立即停药，监测血小板计数以警惕血小板减少及出血并发症，待血小板计数恢复正常后，可考虑重启给药。

九、规格性状

1.规格

胶囊：每粒含0.5mg阿那格雷(相当于0.61mg盐酸阿那格雷USP)。

2.性状

药品外观：白色不透明胶囊，黑色油墨印字“Imprint063”；

主要成分：盐酸阿那格雷为类白色粉末，极微溶于水，微溶于二甲基亚砜、二甲基甲酰胺；

辅料：无水乳糖、交联聚维酮、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮；胶囊壳含明胶、二氧化钛、黑氧化铁。

十、有效期

24个月。

十一、储存条件

需在25℃条件下保存，允许短期波动至15℃-30℃；需置于避光容器中储存。

十二、药代动力学

1.吸收

口服后至少70%经胃肠道吸收，空腹状态下血药峰浓度出现在给药后约1小时；与食物同服时，阿那格雷的峰浓度(Cmax)降低14%、曲线下面积(AUC)升高20%，其活性代谢物3-羟基阿那格雷的Cmax降低29%、AUC无明显变化。

2.剂量比例性

在0.5mg~2.5mg剂量范围内，药物暴露量与剂量呈正比。

3.代谢

主要经CYP1A2代谢为活性代谢物3-羟基阿那格雷(其暴露量约为阿那格雷的2倍)，后者进一步经CYP1A2代谢为无活性代谢物RL603；尿中原形药物回收率<1%，3-羟基阿那格雷回收率约3%，RL603回收率约16%~20%。

4.消除

阿那格雷的血浆半衰期约1.5小时，3-羟基阿那格雷约2.5小时；临床常规剂量下，药物无血浆蓄积现象。

5.特殊人群药代动力学

儿科(7~16岁)：剂量标准化后，阿那格雷的Cmax较成人高17%、AUC高56%；

老年(65~75岁)：阿那格雷的Cmax较年轻成人高36%、AUC高61%；其活性代谢物的Cmax低42%、AUC低37%；

重度肾损：无显著药代动力学异常；

中度肝损：阿那格雷的Cmax升高2倍、AUC升高8倍；活性代谢物的Cmax降低24%、AUC升高77%。